建安十七年刘备受刘璋之邀，入西川帮助刘璋抵御张鲁，与关羽、赵云、诸葛亮等共守荆州。
东吴得知刘备入川，派遣大船迎接孙夫人回吴，孙夫人趁机将刘禅一同带走，得知后，与赵云一起截住孙夫人，夺回刘禅，放孙夫人归吴。
公元213年（建安十八年）刘备与刘璋决裂，军师庞统中流矢身亡。与诸葛亮、赵云等领荆州兵入川增援。
大军到达江州，江州守将严颜据守不降，将其攻破，占领江州，并生擒严颜，因严颜拒降的豪气感动了张飞，将其释放，并将其引为上宾。
公元214年（建安十九年）等攻破江州后，与诸葛亮、赵云兵分三路扫荡西川，赵云平定江阳、犍为等郡，平定巴郡、巴西两郡。
五月兵至成都，与刘备会合，刘璋投降。刘备平定益州后，赐黄金五百斤，银千斤，钱五千万，锦缎千匹。并任命为巴西太守。
公元215年曹操击败汉中张鲁，张鲁逃入巴西，刘备听说后派黄权前往迎接，但张鲁随后向曹操投降。
张鲁投降后，曹操因后方叛乱而回师，一方面留夏侯渊镇守汉中，另一方面命令张郃进犯巴西，数次进犯巴西郡的边界。
张郃欲把巴西郡居民迁徙到汉中，进兵至宕渠、蒙头、荡石等县，强迁百姓。刘备一方面自己亲自驻扎江州，另一方面令张飞驻扎阆中，进攻张郃。
率军与张郃相据五十余日。率领精兵一万余人从其他山道主动进攻宕渠的张郃，张郃率兵迎击，将张郃引到瓦口关，山道狭窄。
张郃军前后军不得救应，被张飞打得大败，张郃为了逃命，只得放弃战马攀山而逃，率领部下十余人逃到南郑。巴西郡自此获安。
公元218年（建安二十三年）与马超奉命攻打武都，并率领吴兰、雷铜兵临沮水，想要借此攻打武都、阴平两郡，但被曹休识破计谋。
最终被曹洪、曹休、曹真、张既等人联手击破，蜀军作战失利，吴兰、雷铜、任夔等将领先后战死。
公元219年（建安二十四年）黄忠于定军山斩杀夏侯渊。
三月，曹操亲提大军来争汉中，刘备据守，赵云又在汉水截取曹军粮草，五月，曹操撤出汉中，汉中为刘备所据有。
秋七月，刘备称汉中王，拜为右将军，假节。十二月，关羽被孙权所杀。
公元221年（章武元年）刘备称帝，被封为车骑将军，领司隶校尉，进封西乡侯。
同年六月，刘备为关羽报仇，出兵伐吴，让张飞从阆中出兵江州。
因为张飞敬爱君子但从不体恤士卒，刘备常常告诫张飞：“你经常鞭打健儿，但之后还让他们在你左右侍奉，这是取祸之道。”
果然，临出兵前，被其麾下将领张达﹑范强谋杀，并将张飞的首级去投奔孙权，军营都督送表给刘备，刘备听闻后不由得叹道：“噫！飞死矣。”
蜀汉后主追谥为桓侯。